穆罕默德汗直属部队驱赶。这也是瓦剌人第一次进入额尔齐斯河以南。

46年穆罕默德汗去世，汗国陷入汗位争斗内乱，瓦剌人乘机第二次占领国都别失八里地区。

4年纳黑失只汗遇刺身亡，穆罕默德汗继位，乌外思汗在帖木儿王朝支持下自立为王。420年穆罕默德汗又去世了，乌外思汗继位并改制成为苏丹，然后迁都至亦力把里，也就成了“亦力把里汗国”。

该时期汗国已经四分五裂，南疆被播拉挤家族占据，东疆吐鲁番汗国自立并在名义归顺大明，瓦剌人则占据北疆东部别失八里地区。

乌外思汗打出对异教徒瓦剌人的战的旗号，得到广大教派人士的追随。首先通过拉拢南疆各城主挤走了朝元老播拉挤家族的忽歹达，然后北伐瓦剌人。虽然其征伐多次以失败告终，甚至被俘和被迫和亲瓦剌人，但仍然在422年统一了吐鲁番，不久又打败了盘踞在别失八里地区的瓦剌人。

432年乌外思汗在伊克赛湖跟帖木儿王朝战争中被自己人误射去世，他的后人为争夺汗位发生内斗，也先不花汗坐上汗位。玉努斯汗率部到帖木儿帝国避难，喀什噶尔地区被帖木儿王朝将领占据。

此时，蓝帐汗国乌兹别克部在阿布里海尔时期强盛征服了白帐汗国等地区，白帐汗国俩汗率部20余万到也先不花汗避难。也先不花汗为了对抗乌兹别克部，采取了结盟哈萨克部的策略。也先不花汗时期，汗国也有短暂强盛，使得南疆各诸侯主动表示忠诚和归顺。

也先不花汗多次进军帖木儿王朝在河中北部地区，456年玉努斯汗在帖木儿王朝的支持下东征跟也先不花汗分庭抗礼。462年也先不花汗去世后，玉努斯汗乘机西征占据整个伊犁地区。

汗国内乱导致东察合台汗国内部东西分裂，哈萨克人占据了汗国西北部，笃思忒马黑麻逃到南疆避难，于是玉努斯汗征服吐鲁番并吞了哈密。472年笃思忒马黑麻之子怯别二世被杀，玉努斯汗统一了整个汗国。南疆则继续分封给马黑麻海答儿。

479年，马黑麻海答儿继子阿巴癿乞儿公开跟自己继父对抗，并准备派兵五万攻打喀什噶尔。马黑麻海答儿得知后，先发制人派兵三万攻打和田地区的阿巴癿乞儿，不幸被击败。无奈之下他请求玉努斯汗，玉努斯汗亲自帅军六万骑兵，联合马黑麻海达尔的三万骑兵，总共九万骑攻打叶尔羌的阿巴癿乞儿。

联军被击败，玉努斯汗北回伊犁，马哈麻海达尔回到阿克苏，南疆南北由马黑麻海答儿和阿巴癿乞儿分治。

玉努斯汗于公元47年病死于塔什干，长子马哈木在塔什干继位。但是他的统治版图仅限于塔什干和塔拉斯等汗国西部地区，而内外伊犁和北疆东疆等地由其兄弟阿黑麻汗统治，南疆也名义上归顺他。

玉努斯汗死后，帖木儿王朝的乌马儿沙黑米儿咱和速檀阿黑麻米儿咱兄弟便妄图从新汗手中夺回塔什干城。马哈木率军出击，不仅收复乌什图儿城，并且击败了乌马儿沙黑米儿咱的进攻。

不甘心失败的速檀阿黑麻米儿咱后又复率5万大军征讨塔什干城，马哈木率军迎战。速檀阿黑麻米儿咱下辖的沙亦乩汗反叛并降附了马哈木汗，导致速檀阿黑麻米儿咱彻底失败。

于是，在阿黑麻汗的统治下东察合台汗国强势，47年和493年东向攻打哈密，迫使大明撤出哈密。北方则进军瓦剌，从额尔齐斯河北部地区赶出瓦剌人。西方也进军乌兹别克哈萨克三次并取得胜利。南向也征服阿巴癿乞儿，使其归顺。

然而503年时，阿黑麻汗进军河中被三方联军所打败甚至被俘，回到阿克苏不久就因病去世，其长子曼苏尔继位。不久，瓦剌人乘机重新占领阿勒泰地区并南下占据了北疆东部部分地区。此后的长达半个多世纪里，吐鲁番汗国和瓦剌争夺北疆，瓦剌人从此正式进入当地并开始割据。

于是汗国由此进入三方割据状态，中间发生的各种战争布日哈图也简略介绍了一番。如此混乱的局面一直持续到嘉靖中期，当时西部地区在阿不都拉失德汗的治理下社会稳定，经济文化都有很大进步。

559年，阿不都拉失德汗去世，经过一场残酷的宫廷斗争后，二子阿不都哈林继承汗位。阿不都哈林汗在位期间，西部地区军事实力不断稳固发展。

与此相反，由于从政能力平庸，属众不服，沙汗在东部地区的统治地位则日渐衰微。管理各地事务的家族成员不听调遣，各称雄长。566年他北征瓦剌时死于流矢，沙汗的叔伯弟速檀马速继立为汗。

东部地区的这一变故引起西部阿不都哈林的不满，速檀马速刚刚上台，阿不都哈林的弟弟锁非速檀、马黑麻速檀等借口速檀马速的出身问题，于570年出兵攻占吐鲁番地区，俘获速檀马速，而扶立马黑麻速檀为吐鲁番地区的首领。

同年，马黑麻速檀等兄弟以吐鲁番王名义遣使北京朝贡，建立了叶尔羌汗国与大明的联系。这种局面的出