疑上”、“淆乱国本”，把礼部大小官员都停了傣禄。偏巧正在此时，发生了山东乡试泄题事件，于慎行身为礼部尚书，虽然是科考的主要领导，但说起来只是有一定的领导责任，可于慎行仍然毫不犹豫地引咎辞职。

万历十九年九月，于慎行的辞职获万历批准，于慎行遂归隐故乡。他家居十余年，朝野上下多次荐他出山，万历皆不同意。直到万历三十五年，东宫已立、国本已定，廷推内阁大臣时，于慎行名列七位候选人之首。万历见势不可违，才命他以原官加太子少保兼东阁大学士入阁办事。但这时候，于慎行已经重病缠身，只能勉强到京觐见。不数日，卒于京华官邸，年六十三岁。于慎行死后，赠太子太保，谥文定。